2016年中國制藥行業10大重磅關注點
 

經過2015年的日日夜夜，中國制藥行業在逐漸成熟。即使這樣，中國制藥行業還是存在一些不足，一些缺陷。在即將到來的2016年，中國制藥行業會如何發展？在市場競爭洪流中的中國制藥企業，會如何面對日益加劇的競爭壓力，都是需要我們深思的。結合過去幾年的審讀和觀察，筆者對2016年中國制藥行業的諸多關注點，進行一一介紹和盤點。

歲末年初，應該是反思的季節，也是對未來展望的季節。經過2015年的日日夜夜，中國制藥行業在逐漸成熟。即使這樣，中國制藥行業還是存在一些不足，一些缺陷。在即將到來的2016年，中國制藥行業會如何發展？在市場競爭洪流中的中國制藥企業，會如何面對日益加劇的競爭壓力，都是需要我們深思的。結合過去幾年的審讀和觀察，筆者對2016年中國制藥行業的諸多關注點，進行一一介紹和盤點。

一．2010版GMP的全面實施

在2011年3月1日以后，中國《藥品生產質量管理規范》（2010年修訂）就開始深刻地影響著中國制藥行業，也必將成為近幾年制藥行業人口中的熱詞。CFDA要求：自2011年3月1日起，凡新建藥品生產企業、藥品生產企業新建（改、擴建）車間均應符合《藥品生產質量管理規范（2010年修訂）》的要求。現有藥品生產企業血液制品、疫苗、注射劑等無菌藥品的生產，應在2013年12月31日前達到《藥品生產質量管理規范（2010年修訂）》要求。其他類別藥品的生產均應在2015年12月31日前達到《藥品生產質量管理規范（2010年修訂）》要求。未達到《藥品生產質量管理規范（2010年修訂）》要求的企業（車間），在上述規定期限后不得繼續生產藥品。可以說，這樣的要求，對于中小型制藥企業，是非常大的壓力。

到2013年12月31日，據統計，當時通過2010版GMP的各類無菌制藥、生物制品、血液制品企業數量為796家企業全部或部分車間通過認證，占比60.3%。

截止到2014年11月20日，根據CFDA數據庫檢索，中國制藥企業獲得2010版GMP證書的數量為4130張（包括無菌制藥企業和非無菌制藥企業），而估計全國制藥企業總數在6000家左右，通過率為70%不到。

根據CFDA要求，到2015年12月31日，所有類別的藥品生產企業，都應該達到符合2010版GMP的要求，否則就需要停車整頓。可以說，這一輪制藥行業的洗牌，必將對產業發展和制藥企業的研發方向調整，產生很大的影響。

二．2015版藥典對質量管理的影響

在2011年開始，中國藥典委就啟動了2015版藥典的編撰工作。經過近5年的努力，2015版藥典已經初具雛形，預計2015年下半年頒布生效。2015版藥典在整體結構上會和現行的2010版藥典不同，將增加第四部，專門收載輔料和附錄的內容。另外，2015版藥典還具有如下一些特征：

---收載內容大幅度增加，2015版藥典擬收載5800個品種，比2010版藥典增加1200多個，修訂品種751個。

---通過藥典凡例、通則、總論的全面增修訂，從整體上進一步提升了對藥品質量控制的要求，完善了藥典標準的技術規定，使藥典標準更加系統化、規范化。

---對于藥用輔料標準會大幅度提高要求。據統計，藥用輔料品種增加至260個，并專門編撰第四部收載輔料的標準。同時，對于無菌藥品使用的輔料，明確提出需要注射級輔料或者無菌級輔料。藥用輔料擬新增128個，共計260個，增長率高達97%。

---安全性控制項目大幅提升，這一點在中藥品種方面表現的尤其明顯。例如，2015版藥典制定了中藥材及飲片中二氧化硫殘留量限度標準，推進建立和完善重金屬及有害元素、黃曲霉毒素、農藥殘留量等物質的檢測限度標準；加強對重金屬以及中藥材的有毒有害物質的控制等。

---增強藥典的時效性。從2015版藥典開始，會每年出版一個增補版，隨時修訂和完善質量標準的內容，以滿足日益發展的制藥行業的要求。

筆者通過分析，認為2015版藥典實施后，會在分析儀器、對照品、試劑采購和微生物檢驗室的改造方面，給中國制藥企業造成一定的成本壓力。

三．《藥品注冊管理辦法》的修訂

目前的《藥品注冊管理辦法》是2007年頒布的，已經經過7個年頭。隨著近幾年藥品研發行業的發展，先行版《藥品注冊管理辦法》不管是從法規關系上，還是從內容的規范和適應性方面，都顯得不能適應迅速發展的中國藥品研發行業的發展。

因此，CFDA在2014年多次召開內部會議，起草和研討新版的《藥品注冊管理辦法》。在2014年5月，CFDA召集行業內骨干制藥企業的研發高管，推出最新版本的征求意見稿。這份征求意見稿，體現了如下特點：

---對藥品研發企業的制度建設和文件管理，提出了更明確要求。例如，第十三條增加了新的內容：申請人應當保存藥品注冊相關資料至藥品批準文件注銷后5年。

---強化動物安全性試驗的操作規范性。例如，第二十二條明確要求，藥物臨床前研究在獲得《藥物非臨床研究質量管理規范》認證的機構進行。這也是和舊的法規不同之處。原來規定某些產品可以不在GLP認證機構進行試驗，現在提高要求，一律在GLP認證機構進行試驗。

---公開臨床試驗的注冊登記信息，便于接受公眾階段。例如，第三十七條增加內容：臨床試驗的相關信息應在藥物臨床試驗登記與信息公示平臺備案并公示。這樣做的目的是增加臨床試驗的信息透明度，以便更好的監管臨床試驗，不斷促進臨床試驗的發展。

---在臨床試驗期間，藥品申請者提出變更的管理更靈活。例如，第五十條的內容是：新藥在臨床試驗期間需要變更申請人的，化學藥品和生物制品在III期臨床試驗前需要調整生產工藝、處方、規格以及變更生產場地的，可以補充申請的形式申報，并提供相關的證明性文件和研究資料。中藥制劑工藝、規格的變更執行《中藥注冊管理補充規定》。這一條增加的目的是為了更好的完善審評機制，對審評中出現的這類問題進行規范管理。實際上，藥品研發是一個很漫長的過程，在這期間，隨著研發團隊對產品、工藝、處方和相關信息的不斷認識加深，變更不可避免的出現。以往的法規都此規定是空白，導致了研發申報團隊面臨實際困難時，無合適途徑反映自己最新的研發信息認知。實際上，這嚴重制約了研發的動態深化和更新，也造成了一些企業不得不作假，硬著頭皮做下去的情況。

---對可以免臨床的產品，規定不同程序，以體現靈活性。例如，第八十條增加內容：技術審評認為可以免做臨床試驗的，按照本辦法第八十二條的有關規定實施生產現場檢查。新增內容的原因是，現行做法是“一報兩批”，這樣現場核查在審評之前進行，導致企業負擔很重。新的條款內容將免做臨床試驗的品種的現場核查要求，后置于審評之后。

當然了，新的《藥品注冊管理辦法》變更之處，除了上述介紹之外，還有很多新穎之處，明顯體現了和上位法的結合，以及和現實操作管理一致性的結合。

無論如何，新的《藥品注冊管理辦法》的頒布實施，都是2015年中國制藥企業所期待和關注的一個熱點，也必將對中國制藥行業產生更深遠的影響。

四．生物類似藥方興未艾

隨著化學仿制藥的大力發展，生物類似藥（biosimilar）的發展也日益成為中國藥品監管機構不可回避的話題。在2014年初，CFDA審評中心多次組織行業內部專業人士進行研討，以期對生物類似藥的多個技術話題，獲得一致的認識。

經過多次溝通和研討，在2014年10月29日，國家食品藥品監督管理總局（CFDA）下屬藥品審評中心發布了中國關于生物類似藥的第一個指導原則---《生物類似藥研發與評價技術指導原則》。可以說，這個指導原則就像一個大型工程的第一塊磚，具有很大的意義。

這份指導原則，對于生物類似藥的定義和適用范圍、參照藥（RLD）的定義和選擇原則、第三．研發和評價的基本原則，以及藥學研究的主要考慮點、非臨床研究的主要考慮點、臨床研究的主要考慮點都進行了明確的規定；必將對中國生物類似藥的研發和制造，產生很大的影響。

根據指導原則要求，目前生物類似藥的研發主要針對結構和功能明確的治療用重組蛋白質制品。對聚乙二醇等修飾的產品及抗體偶聯藥物類產品等，按生物類似藥研發時應慎重考慮。

在2015年，預計CFDA還會不斷推出和生物類似藥相關的技術指導原則，以逐步豐富和完善這一類產品的監管法規體系。這必然會對這一細分行業的發展產生很大的影響。

五．藥品監管模式的立體變化

隨著2010版GMP的實施，中國制藥企業受到了很大影響。為了適應社會發展的需求和不斷促進企業更好的成長，CFDA也在不斷調整自身的行政行為，變更監管模式。有如下幾個變化趨勢：

---2013年10月29日，CFDA發布《食品藥品監管總局關于藥品GMP認證檢查有關事宜的通知》（食藥監藥化監〔2013〕224號），提出：在新藥及按新藥程序申報的藥品注冊過程中，企業申請注冊生產現場檢查時，可同時申請藥品GMP認證，注冊生產現場檢查與藥品GMP認證現場檢查可同時進行。藥品GMP認證由總局負責組織實施的，由總局藥品認證管理中心合并檢查；藥品GMP認證由省局負責組織實施的，由總局藥品認證管理中心組織省局聯合進行合并檢查。合并檢查須同時滿足上述兩項檢查的要求，符合要求的，在企業取得該品種藥品批準文號后，按程序發給《藥品GMP證書》。

可以說，這個通知體現了監管模式的重大轉變。將現場核查和GMP認證的二次檢查合并為一次，可以節約企業的成本，也可以簡化藥品上市的流程。到目前為止，已經有6家以上的企業按照這種程序完成了現場核查和GMP認證檢查。

---CFDA確定，在2010版GMP認證基本結束后，將GMP認證權力全部下放到各省局來負責執行。目前的情況是分為二級認證，省局只負責轄區內口服藥品、無菌原料藥和無菌滴眼劑的認證。新的模式實施以后，省局就開始要負責轄區內的全部藥品監管。這個措施也可以節約企業成本，促進企業認證流程加速。但是令人擔憂的，有些省局監管力量很弱，是否有能力監管轄區內的無菌制藥企業，令人憂慮。

總之，2015年將是這些監管新模式逐漸落地的年份，也是需要制藥企業高度關注的。

六．產品并購的洶涌大潮

2010版GMP的實施，對中國制藥企業，尤其是中小型制藥企業，產生了很大的影響。那些規模小、產品簡單或者老舊，盈利能力弱小的企業，主動或者別動的開始了被兼并和收購的步伐。

為了讓制藥行業良性發展，并規范企業之間的品種轉移工作，CFDA先后頒發了《國家食品藥品監督管理局關于做好實施新修訂藥品生產質量管理規范過程中藥品技術轉讓有關事項的通知》和《食品藥品監管總局辦公廳關于實施新修訂藥品生產質量管理規范過程中藥品技術轉讓工作有關要求的通知》。在這兩份文件構成的監管模式下，在特殊歷史階段（新版GMP實施過渡期內），藥品批準文化的轉讓審評，由省局負責審評。

鑒于各省局技術力量層次不齊，CFDA對各省局進行技術評估。經過評估，山東、上海、江蘇、廣東、浙江、北京等省局或者市局優先獲得省級審評權力。

因為CFDA規定：注射劑等無菌藥品的技術轉讓補充申請應在2014年12月31日前提出，其他類別藥品的技術轉讓補充申請應在2016年12月31日前提出，逾期將不予受理。因此2015年度，這類藥品批文的轉讓，仍是制藥企業的關注點。

七．外資企業擴張加劇

隨著改革開放，外資制藥企業以各種形式進入中國市場。從最初的合資模式到現在的獨資模式甚至大舉兼并。近期，德國拜耳兼并滇虹藥業再次引人關注。據行業人士分析，外資在中國市場的拓展，目前集中于如下領域：OTC市場、中低端醫械市場、疫苗市場、中藥市場、藥品流通市場。

隨著2010版GMP實施對中小企業的施加的壓力，外資在中國市場兼并會越來越明顯。因此，2015年也是外資在中國市場更為搶眼的一個年度。

八．2012版GSP對流通領域的深遠影響

2012年，新版《藥品經營質量管理規范》頒布實施。這部規范對藥品經營企業影響很大。CFDA規定，2015年12月31日前，所有藥品經營企業無論其《藥品經營許可證》和《藥品經營質量管理規范認證證書》是否到期，必須達到新修訂藥品GSP的要求。自2016年1月1日起，未達到新修訂藥品GSP要求的，不得繼續從事藥品經營活動。因此2015年對于藥品經營企業，也是GSP認證收官年。

新版GSP具有如下特點：

---新版GSP規范對藥品供應鏈實施全過程管理

---實施全面質量管理與全員質量管理

---新版GSP規范要求加強現代質量管理體系建設

---新版GSP規范積極建立質量風險管理制度

---新版GSP規范順應信息技術發展

---突出藥品質量安全控制

---新版GSP規范強化冷鏈管理和監控

2015年，新版GSP認證收官年，藥品生產企業和經營企業，都應該高度關注。

九．《藥品管理法》修訂在即

《藥品管理法》是制藥行業管理的根本大法。目前修訂版是2001年修訂的，這部法規長期的長期滯后，也導致多個具體執行法規的發展緩慢。因此說，《藥品管理法》到了必須修改的階段了。

在2014年第26屆全國醫藥經濟信息發布會上得到的消息，即將修訂的《藥品管理法》包括如下新的變化之處：

---對藥品使用機構，例如醫院的監管要加強。

---考慮建立黑名單制度和雙罰制度，一旦出現違反《藥品管理法》的情況，要對企業和質量負責人實施兩方面的處罰。

---對近幾年已經實施，但是原有法律缺乏的內容進行補充完善，例如增加藥品召回制度、藥品出口管理制度、原輔料備案管理制度、互聯網藥品銷售管理制度等。

---逐步改變監管模式，改變重審批、輕監管的管理模式。

綜上所述，2015年將會是中國制藥企業發展的又一個關鍵歷史年份。對某些企業和行業是機遇，而對另外的企業就可能是挑戰。無論如何，制藥企業都需要關注這些熱點和重點問題，在市場大潮中判斷和權衡發展方向，以期取得更好的發展。